혈액응고 과정과 항응고제 기전
몸에서 피가 나고 좀 시간이 지나면 피가 멎는다.
그리고 시간이 지나면 피를 멎기위해 생겼던 피딱지(fibrin)이 녹아서 없어진다.
피가 멎는 과정이 응고(coagulation)이고, 피딱지가 녹는 과정이(fibrinolysis)이다.
응고과정은 상당히 복잡하게 일어난다.
Intrinsic 경로는 surface contact가 자극이 되어 화살표 방향으로 쭉쭉쭉 반응이 일어나서 X로 이름붙은 물질이 Xa(activation)되고
Extrinsic 경로는 tissue damage가 신호가 되어 쭉쭉해서 역시 X가 Xa로 됨.
둘다 결국 Xa라는 물질을 만들어내고 이것이 prothrombin을 thrombin으로 바꾸고,
그 다음 쭉쭉쭉~~~해서 fibrin이 엉켜서 clot(피딱지)가 생기게 됨.
그럼, 항응고(anti-coagulation)과정은 이런 과정 중 어느 단계를 막아서 fibrin이 생기지 않게 하는 것으로 대표적인 약제들을 알아보자.
1. 헤파린(Heparin sulfate) : 투여 후 수시간 이내 효과 나타남.
자연적으로는(체내에서는) basophills, mast cells에서 만들어져서 항응고 작용을 함.
임상에서는 Acute coronary syndrome(e.g., NSTEMI), Atrial fibrillation, Deep-vein thrombosis and pulmonary embolism, Cardiopulmonary bypass for heart surgery, ECMO circuit for extracorporeal life support, Hemofiltration, Indwelling central or peripheral venous catheters 시 사용됨.
Heparin(25,000 IU/5ml)과 low-molecular-weight derivatives(LMWH, enoxaparin 등)이 사용됨.
Heparin은 antithrombin III (AT)와 결합하여 AT를 활성화 시킴으로서 Thrombin과 다른 protease들을 불활성시켜서 혈액응고과정을 막음(most notably factor Xa)
큰 분자량과 큰 negative charge 때문에 위장관 흡수가 어려워, 정맥으로 투여함.
헤파린은 정맥으로, 에녹사파린은 정맥 또는 피하주사. 근육주사는 혈종 생길 수 있어 피해야 함.
헤파린(unfractionated heparin)은 반감기가 한시간반정도라서 continuous infusion 해야하고 항응고활성도감시(aPTT)를 하면서 투여용량의 조절을 해야함.
- aPTT의 경우 정상 범위가 29~43초. 헤파린 농도는 aPTT시간 60~80초(2~2.5배)사이를 타겟으로 조절함.
- 보통 헤파린 용액의 농도는 50 IU/ml로 유지하고 이를 위해 수액 500ml+25,000 IU를 mix함.
- 시간당 12ml~20ml정도의 속도로 투여
- 최초에는 5,000~10,000단위(10~20단위/kg)를 정맥투여하기도 하는데 심장수술 후 투여하거나, 다른 기관에 출혈의 위험이 있는 경우에는 초기 고용량투여를 하지 않음.
- 4~6시간 간격으로 aPTT를 채혈검사하고 그에 따라 농도를 조절함.
- 인공판막 수술 후 보통 다음날 아침부터 항응고요법을 시행하여 경구 약제인 와파린의 적정 용량을 찾아나감.
저분자량 헤파린(LMWH)은 factor X와 친화성이 있고 하루에 한 두번의 피하주사 또는 정맥투여로도 적절한 혈중농도를 유지할 수 있음. 항응고활성도감시(aPTT) 검사와 용량 조절 없이도 사용할 수 있어서 좀 더 편리함.
Antidote : 과도한 용량으로 aPTT가 너무 높으면 Protamine sulfate(1mg per 100 units of heparin, 최근 4시간 투여량)
(2) 와파린(쿠마딘) : 효과가 나타나기까지 2~7일이 소요됨.
응고인자의 형성 과정을 간접적으로 억제함.
응고인자 2(트롬빈),7,9,10은 비타민 K에 의해서 간에서 생성되는데, 와파린은 비타민 K의 환원을 억제하여 응고인자 2,7,9,10의 합성을 억제함. 주로, 외인성 경로의 응고기전에 영향을 줌.
경구 복용 약제로 상품명 다양한 용량의 '와파린', '쿠마딘'이 있음.
적정 농도의 모니터링을 위해 프롣트롬빈 시간(PT)를 혈액검사를 통해 확인해야하는데 사람마다 같은 용량에 대한 반응이 다르고 몸상태(먹는 음식 등)에 따라 달라질 수 있어서 초기에 용량을 정하더라도 주기적인 피검사가 필요함.
- PT(Prothrombin time)은 정상치는 100%로 보고 이에 대한 상대적인 값(INR)로 표시함. 일반적으로 와파린을 먹는 사람은 INR을 2.0~3.5사이로 유지하지만 왜 먹느냐에 따라 목표치가 달라짐.
- 하루 한번 일정한 시간에 경구 복용하고 보통 저녁 7~9시에 먹음. (다음날 검사, 약물효과발현 등을 고려할 때 자기 전에 먹는 것이 이상적)
- 정상 성인은 5mg로 시작하고 고령/간기능저하/출혈위험 환자는 2~3mg정도에서 시작함.
- 심장판막 수술 후에는 수술 다음날부터 헤파린과 함께 와파린 복용을 시작하고 INR이 목표치에 도달하면 헤파린을 중단하고 와파린만 유지하게 됨.
- 와파린은 여러가지 약물에 의해 그 작용이 영향을 받음. 임신 시에는 절대금기!!!
병용 금기 약물 : NSAIDs, 시메티딘, 박트림, 메트로니다졸, 옥솔라민 시럽, 스테로이드 등
병용 가능 약물 : 타이레놀, 종합감기약, 아목시실린, 변비약 등
- 주의해야할 음식(소량 섭취) : 와파린 작용이 심해져 출혈의 위험이 있음.
녹색 채소류 - 시금치, 부추, 상추, 양상추, 브로콜리, 케일, 파슬리, 양배추 등
각종 콩제품 - 두유, 두부, 된장, 청국장
육류 - 소간, 돼지고기간, 베이컨 등
난류 - 계란 노른자
과일 - 아보카도
유지류 - 마유네즈, 콩기름, 올리브유 등
- 피해야할 음식
녹즙, 인삼, 홍삼, 한약, 식용 식물잎가루, 잎차, 허브차, 녹색 채소류가 다량 함유된 생식, 선식, 생선 오일 보충제(스쿠알렌)
- Antidote : 와파린 중단, 비타민 K 주사, 혈장성분 수혈
경구 비타민K는 국내에 의약품으로 상용되지 않는 것 같음. 비타민 K 정맥주사(한시간 동안 천천히)가 다음으로 추천됨. 인공판막 가진 사람에게는 사용하면 혈전증생길 수 있음.
